Транспорт лекарственных веществ к месту локализации действия. Транспорт и распределение лекарств
Общая фармакология. Фармакокоинетика. Пути и способы введения лекарственных веществ в организм.
Предмет и задачи клинической фармакологии.
Клиническая фармакология (КФ) – наука, изучающая принципы и методы эффективной и безопасной фармакотерапии, способы определения клинической ценности и оптимального применения лекарственных средств (ЛС).
Предметом клинической фармакологии является лекарство в условиях клинической практики.
Фармакокинетика – изменения концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения.
Фармакокинетика - всасывание, распределение, депонирование, превращения
и выведение лекарственных веществ.
Все пути введения лекарственных средств в организм можно разделить на энтеральные и парентеральные. Энтеральные пути введения (enteros – кишечник) обеспечивают введение лекарственного средства в организм через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. К энтеральным путям введения относят:
· Оральное введение (внутрь, per os) – введение лекарства в организм путем проглатывания. При этом лекарство попадает вначале в желудок и кишечник, где в течение 30-40 мин происходит его всасывание в систему воротной вены. Далее с током крови лекарство поступает в печень, затем в нижнюю полую вену, правые отделы сердца и, наконец, малый круг кровообращения. Этим путем чаще всего вводят твердые и жидкие лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, растворы, пастилки и др.).
· Ректальный путь (>per rectum) – введение лекарства через анальное отверстие в ампулу прямой кишки. Этим путем вводят мягкие лекарственные формы (суппозитории, мази) или растворы (при помощи микроклизмы). Всасывание вещества осуществляется в систему геморроидальных вен. Ректальный путь введения часто применяется у детей первых трех лет жизни.
· Сублингвальное (под язык) и суббукальное (в полость между десной и щекой) введение. Таким способом вводят твердые лекарственные формы (таблетки, порошки), некоторые из жидких форм (растворы) и аэрозоли. При этих способах введения лекарственное средство всасывается в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступает в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого лекарство доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью поступает к органам мишеням.
Парентеральное введение – путь введения лекарственного средства, при котором оно поступает в организм минуя слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.
· Инъекционное введение. При этом пути введения лекарство сразу попадает в системный кровоток, минуя притоки воротной вены и печень. К инъекционному введению относят все способы, при которых повреждается целостность покровных тканей. Они осуществляются при помощи шприца и иглы.
· Внутривенное введение. При этом способе введения игла шприца прокалывает кожу, гиподерму, стенку вены и лекарство непосредственно вводится в системный кровоток (нижнюю или верхнюю полые вены). Лекарство может вводиться струйно медленно или быстро (болюсом), а также капельным способом.
· Внутримышечное введение. Данным путем вводят все виды жидких лекарственных форм и растворы порошков. Иглой шприца прокалывают кожу, гиподерму, фасцию мышцы и затем ее толщу, куда и впрыскивают лекарство. Эффект развивается через 10-15 мин. Объем вводимого раствора не должен превышать 10 мл. При внутримышечном введении лекарство всасывается менее полно, по сравнению с внутривенным введением, но лучше, чем при пероральном применении.
Ингаляционное введение – введение лекарственного вещества путем вдыхания его паров или мельчайших частиц.
Трансдермальное введение – аппликация на кожу лекарственного вещества для обеспечения его системного действия.
Местное нанесение. Включает аппликацию лекарства на кожу, слизистые оболочки глаз (конъюнктиву), носа, гортани.
Механизмы всасывания лекарственных веществ.
Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.
ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.
Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.
Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок – гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке. Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.
Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.
Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации. В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.
Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.
лекарственный антиаритмический сократительный матка
Механизмы всасывания лекарственных веществ в организме.
Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами:
- а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли);
- б) растворимостью в тканях;
- в) кровотоком в месте введения.
Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:
1) Пассивная диффузия . Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Диффузия происходит прямо через мембраны клеток по градиенту концентрации путем растворения в липидах мембран. Это наиболее значимый механизм, так как для большинства лекарств характерна существенно большая растворимость в липидах, чем в воде. Таким образом, для осуществления всасывания (абсорбции) по второму пути пассивной диффузии лекарство должно быть липофильно, то есть должно быть со слабой степенью ионизации. Другими словами, оно должно быть мало ионизировано, недиссоциировано.
Установлено, что если лекарственное вещество при значениях pH, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде (то есть в липофильной форме), оно лучше растворимо в липидах, чем в воде и хорошо проникает через биологические мембраны.
И наоборот, если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью.
Таким образом, скорость и степень всасывания лекарств, например, в желудке и кишечнике зависят от того, является ли вещество преимущественно водорастворимым (ионизированным, диссоциированным) или жирорастворимым (неионизированным), а это во многом определяется тем, является ли оно (лекарство) слабой кислотой или слабым основанием.
Зная физико-химические свойства лекарственных средств и характеристику процессов проникновения ксенобиотика через различные тканевые барьеры, можно предсказать, как тот или иной препарат будет всасываться в кровь, распределяться в органах и тканях, выводиться из организма.
Лекарственные средства со свойствами сильных кислот или щелочей при pH крови и содержимого кишечника находятся в ионизированной форме и поэтому плохо абсорбируются. Например, стрептомицин, канамицин являются препаратами, обладающими свойствами сильных щелочей, поэтому всасывание их из желудочно-кишечного тракта незначительно и непостоянно. Отсюда вывод, что такие лекарства нужно вводить только парентерально.
Замечено, что всасывание лекарств снижается, замедлятся при усилении перистальтики кишечника, а также при: диареи (поносе). Изменяется абсорбция и под влияние средств, снижающих двигательную активность кишечника, например, под влиянием холинолитических средств (препараты группы атропина).
Воспалительные процессы слизистой кишечника, ее отек также сопровождаются угнетением абсорбции лекарственных средств, например резко снижается всасывание, гипотиазида у больных с застойной недостаточностью сердца.
На абсорбцию влияет и химико-физическое строение лекарственного вещества. Например, некоторые четвертичные аммониевые соединения (содержащие четырехвалентный атом азота N), являющиеся курареподатными препаратами (тубокурарин, анатруксоний, дитилин и др.) - миорелаксантами, совершенно не проникают через липидный слой клеток, а поэтому их необходимо вводить только внутривенно.
На всасывание препарата влияет и размер его частиц. Таблетки, состоящие из больших агрегатов активного вещества, даже при длительном пребывании в ЖКТ плохо распадаются и поэтому плохо всасываются. Лекарственные вещества в дисперсной форме или эмульгированные всасываются лучше.
2) Активный транспорт . В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах;
Активный транспорт предполагает, что всасывание происходит с помощью специальных носителей (облегченное всасывание) - переносчиков, то есть оно предполагает перенос некоторых веществ через клеточные мембраны с помощью имеющихся в них белковых переносчиков (белков-ферментов или транспортных белков). Так осуществляется перенос аминокислот (сахаров, пиримидиновых оснований) через гематоэнцефалический барьер, плаценту, слабых кислот - в проксимальных канальцах почек.
Активный транспорт - осуществляется специальными носителями с потреблением энергии и может протекать против градиента концентрации; для данного механизма характерны избирательность, конкуренция двух веществ за один носитель и «насыщаемость», то есть достижение максимальной скорости процесса, лимитируемой количеством носителя и не увеличивающейся при дальнейшем повышении концентрации абсорбируемого вещества; таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др.;
Важно помнить, что влиять на активный транспорт мы практически не можем.
- 3) Фильтрация (конвекционный транспорт) - прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, что имеет достаточно ограниченное значение в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы;
- 4) Пиноцитоз . Лекарственные средства, молекулярная масса которых превышает 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза, то есть поглощения внеклеточного материала мембранными везикулами. Данный процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры, а также, по-видимому, комплекса цианокобаламина (витамин В-12) с внутренним фактором Касла.
Перечисленные механизмы абсорбции (всасывания) «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них (пассивная диффузия, активный транспорт, фильтрация, пиноцитоз). Так, в ротовой полости и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы.
В тонком кишечнике нет препятствий для реализации всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит от лекарственного средства.
В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания лекарственных средств через кожу.
Применение любого лекарства с лечебной или профилактической целью начинается с его введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность.
Распределение и транспорт лекарственных веществ в организме
После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Следует сказать, что большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются:
- 1) растворимость в липидах,
- 2) степень связывания с белками плазмы крови,
- 3) интенсивность регионарного кровотока.
Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные вещества), осуществляется не столь равномерно.
Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме. Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.
Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.
Такая избирательность действия обусловлена сродством тетрациклинов к биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием
тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela - клешня рака). Данные факты важно помнить, особенно педиатрам и акушер-гинекологам.
Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.
Некоторые средства для наркоза в силу своейлипофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.
Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.
Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов.
От пути введения лекарственного средства во многом зависит, сможет ли оно попасть к месту действия (в биофазу) (например, в очаг воспаления) и оказать лечебный эффект.
Прохождение лекарственных средств через пищеварительный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и ионизацией. Установлено, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции в различных отделах ЖКТ неодинакова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. На процесс всасывания лекарства в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН 1-3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 оснований. В то же время в кислой среде желудка некоторые препараты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты ЖКТ инактивируют белки и полипептиды, а соли желчных кислот могут ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке влияют состав пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов. После введения в кровеносное русло лекарство распределяется по всем тканям организма, при этом важны растворимость его в липидах, качество связи с белками плазмы крови, интенсивность регионарного кровотока и другие факторы. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в органы и ткани, наиболее активно кровоснабжающиеся (сердце, печень, легкие, почки), а мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покровы насыщаются лекарственными веществами медленно. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся в пищеварительной системе, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму.
Основные вопросы для обсуждения
Всасывание лекарственных веществ из места введения в кровь. Механизмы всасывания. Факторы, влияющие на процесс всасывания. Транспорт лекарственных веществ с кровью.
Значение связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.
Распределение лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в организме. Гистогематнческие барьеры. 1ематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Круги циркуляции лекарственных веществ; энтерогепатический круг циркуляции и его значение. Фармакокинетические показатели, характеризующие процессы всасывания и распределения. Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета.
Определение исходного уровня
Инструкция: выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов.
Вариант I
А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Распределение лекарственных веществ в организме. В. Взаимодействие с мишенями в организме. Г Фармакологические эффекты. Д. Метаболизм. Е. Выведение.
2. Основной механизм всасывание лекарственных веществ из ЖК"Г в кровь:
А. Фильтрация. Б. Пассивная диффузия. В. Активный транспорт. Г. Пиноцитоз.
3. При повышении ионизации слабых электролитов их всасывание «з ЖК"Г в кровь:
А. Усиливается. Б. Снижается. В. Не изменяется.
4. Всасывание лекарственных веществ по механизму пассивной диффузии:
5. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови:
А. Фармакологически активные. Б. Фармакологически неактивные. В. Медленно метаболизируются, Г. Не выводятся почками.
Вариант 2
1. Понятие «фармакокинетика» включает:
А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Депонирование лекарственных веществ. В. Локализацию действия. Г Биотрансформацию. Д. Экскрецию.
2. Через гистогематические барьеры легче проникают:
А. Полярные гидрофильные вещества. Б. Неполярные липофильные вещества.
3. Из Ж КТ в кровь хорошо всасываются:
А. Ионизированные молекулы. Б. Пеионизированные молекулы. В. Гидрофильные молекулы. Г. Липофильные молекулы.
4. Всасывание лекарственных веществ по механизму актив* к ого транспорта:
А. Сопровождается затратой метаболической энергии. Б. Не сопровождается затратой метаболической энергии.
5. Лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы крови:
А. Оказывают фармакологические эффекты. Б. Не оказывают фармакологических эффектов. В. Выводятся почками. Г. Не выводятся почками.
Самостоятельная работа
Задание I. Заполните таблицу:
Механизмы всасывания лекарственных веществ в кровь и их характеристика
Задание 2. Заполните таблицу. На основании данных таблицы определите, какие из препаратов могут применяться как средства:
А. Для купирования приступов стенокардии. Б. Для профилактики и лечения стенокардии.
Задание 3. Заполните таблицу.
Фармакокинетические показатели
На основании фармакокинетических показателей обсудите с преподавателем вопросы о:
Скорости и полноте всасывания;
Быстроте развития максимального фармакологического эффекта;
Уровне свободных и связанных молекул в плазме крови;
Распределении в органах и тканях и возможности применения их при беременности и лактации.
Задание 4. Ситуационная задача.
Здоровым добровольцам вводили аторвастатин (липримар) внутривенно 1 мл 1 % раствора и перорально в таблетках в дозе 10 мг.
Площадь под кривой (А11С) «концентрация в крови - время» при в/в введении составляла 44,5мкг/мин/мл*\ а при пе- роральном - 43,2 мкг/мин/мл-1.
Рассчитайте биодоступность таблеток аторвастатина (ли- примара).
Экспериментальная работа
Опыт 1. Два изолированных желудка крысы заполняют
0, 2% раствором ацетилсалициловой кислоты и 5% раствором анальгина. рН среды в желудке, равный 2, устанавливают 0,1 н. раствором НС). Два изолированных отрезка тонкой кишки крысы (длиной 5-8 см) также заполняют 0,2% раствором ацетилсалициловой кислоты и 5% раствором анальгина. Значение рН среды в кишечнике, равное 8,0. устанавливают 2% раствором №НСО,. Желудки и отрезки тонкой кишки, заполненные ацетилсалициловой кислотой, помещают в химические стаканчика с 0,9% раствором №С1, куда добавляют индикаторы РеС1ч. Желудки и отрезки тонкой кишки, заполненные раствором анальгина, помещают в стаканчик с приготовленным ранее индикатором (5 мл 95% этилового спирта + 0,5 мл разведенной НС1 + 5 мл 0,1 н. раствора ЭД03). О скорости и полноте всасывания лекарственных веществ судят по времени появления окрашивания и его интенсивности. Результаты записывают в таблицу и делают вывод о зависимости всасывания лекарственных веществ из желудка и кишечника от их кислотно-основных свойств:
Лекар ственное вещество | Кислотно- основные свойства | Ионизация | Интенсивность окрашивания через | ||||||
рН | рН | 5 мни | 30 мин | 60 мин | |||||
Ж | К | Ж | К | Ж | К | ||||
Анальгин | |||||||||
Ацетилса лициловая |
Контроль усвоения темы (тестовые задания)
Инструкция; выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов, вариант /
/. Какой механизм всасывания лекарственных веществ сопровождается затратой метаболической энергии Т Л. Пиноцитоз. В. Ультрафильтрация. В. Пассивная диффузия. Г. Активный транспорт.
2. Молекулы лекарственных веществу связанные с 6елками плазмы крови:
A. Фармакологически активны. Г>. Выводятся почками.
B.Фармакологически неактивны. Г. Не выводятся ночками. Д. Создают депо препарата в крови.
3. При увеличении диссоциированных молекул лекарственного вещества его всасывание из ЖКТ:
Л. Уменьшается. В. Увеличивается.
4. Лекарственные вещества из организма матери в организм плода переходят через:
А. Гематоэнцефалический барьер. Б. Плацентарный барьер. В. Гематоофтальмический барьер.
5. Гидрофильные лекарственные вещества распределяются преимущественно в:
А. Межклеточной жидкости. Б. Почках. В. Жировых депо.
6. Количество неизмененного лекарственного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно введенной дозы препарата называется:
А. Всасывание. Б. Экскреция. В. Биотрансформация. Г. Биодоступность.
7. Как изменится эффект дигоксина при одновременном назначении с диклофенаком, если известно, что последний вытесняет дигоксин из комплекса с белками плазмы?
А. Увеличится. Б. Уменьшится. В. Не изменился.
8. Какие факторы влияют на распределение лекарственных веществ в организме*
А. Физико-химические свойства. Б. Способность проникать через гистогематические барьеры. В. Скорость кровотока в органах и тканях. Г. Способность связываться с белками плазмы крови. Д. Все верно.
9. Лекарственные вещества основного характера, принятые перора,гъно, оптимально всасываются в:
А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. На всем протяжении Ж КТ.
Вариант 2
1. Для какого механизма всасывания характерны выпячивание мембраны клетки, захват мельчайших капелек жидкости или твердых частиц и переход их внутрь клетки?
А. Пассивная диффузия. Б. Активный транспорт. В. Фильтрация. Г. Пиноцитоз.
2. Лекарственные вещества кислого характера, принятые перорально, оптимально всасываются в:
А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. Прямой кишке. Г На всем протяжении ЖКТ.
3. Лекарственные вещества из крови в клетки мозга переходит через.
Подробности
Общая фармакология. Фармакокинетика
Фармакокинетика – раздел фармакологии, посвященный изучению кинетических закономерностей распределения лекарственных веществ. Изучает высвобождение лекартсвенных веществ, всасывание, распределение, депонирование, превращения и выделение лекарственных веществ.
Пути введения лекарственных средств
От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ.
Различают:
1) энтеральные пути введения (через пищеварительный тракт)
При этих путях введения вещества хорошо всасываются, в основном, путем пассивной диффузии через мембрану. Поэтому ххорошо всасываются липофильные неполярные соединения и плохо – гидрофильные полярные.
Под язык (сублингвально)
Всасывание происходит очень быстро, вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако, всассывающая поверхность невелика, и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малах дозах.
Пример: таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина. Действие наступает через 1-2 мин.
Через рот (per os)
Лекарственные вещества просто проглатывают. Всасывание происходит частично из желудка, но по большей части – из тонкого кишечника (этому способствуют значительная всасывающая поверхность кишечника и ее интенсивное кровоснабжение). Основных механизмом всасывания в кишечнике является пассивная диффузия. Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от моторики кишечника, рН среды, количества и качества содержимого кишечника.
Из тонкого кишечника вещество через систему воротной вены печени попадает в печень и только затем – в общий кровоток.
Абсорбция веществ регулируется также специальным мембранным транспортером – Р-гликопротеином. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их абсорбции. Известны ингибиторы этого вещества – циклоспорин А, хинидин, верапамил, итракназол и т.д.
Следует помнить, что некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разрушаются в ЖКТ под действием желудочного сока и ферментов. В таком случае (или же если препарат оказывает раздражающее действие на слизистую желудка), его назначают в капсулах или драже, которые растворяются только в тонком кишечнике.
Ректально (per rectum)
Значительная часть вещества (около 50%)поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при этом пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ. Всасывание происходит путем простой диффузии. Ректально вещества назначают в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.
Также применяют подобный путь введения и для местного воздействия.
2) парентеральные пути введения
Введение веществ, минуя пищеварительный тракт.
Подкожный
Вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и фильтрации через межклеточные промежутки. Таким орбазом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные вещества.
Обычно подкожно вводят растворы лекарственных веществ. Иногда – масляные растворы или взвеси.
Внутримышечное
Вещества всасываются так же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц более выражена по сравнению с подкожно-жировой клетчаткой.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы, раздражающие вещества.
В то же время, в мышцы вводят масляные растворы, взвеси, для того, чтобы создать депо препарата, при котором лекарственное вещество может длительно всасываться в кровь.
Внутривенно
Лекарственное вещество сразу попадает в кровь, поэтому его действие развивается очень быстро – за 1-2 минуты. Чтобы не создавать слишком высокой концентрации вещества в крови, его обычно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно, в течение нескольких минут.
В вену нельзя вводить масляные растворы, взвеси в связи опасностью закупорки сосудов!
Внутриартериально
Позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокую концентрацию вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые препараты. Для уменьшения общетоксического действия может быть искусственно затруднен отток крови путем наложения жгута.
Интрастернальный
Обычно используют при технической невозможности внутривенного введения. Лекарство вводят в губчатое вещество грудины. Метод используется для детей и людей пожилого возраста.
Внутрибрюшинный
Редко используется, как правило, на операциях. Действие наступает очень быстро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины.
Ингаляционно
Введение лекарственных препаратов путем вдыхания. Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей, аэрозоли.
Легкие хорошо кровоснабжаются, поэтому всасывание происходит очень быстро.
Трансдермально
При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ, которые легко проникают через неповрежденную кожу.
Интраназально
Для введения в полость носа в виде капель или спрея в расчете на местное или резорбтивное действие.
Проникновение лекарственных веществ через мембрану. Липофильные неполярные вещества. Гидрофильные полярные вещества.
Основные способы проникновения – пассивная диффузия, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.
Плазматическая мембрана состоит, в основном, из липидов, а это значит, что проникать путем пассивной диффузии через мембрану могут только липофильные неполярные вещества. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (ГПВ) таким путем через мембрану практически не проникают.
Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной форме, т.е. в неполярной, а часть – в виде ионов, несущих электрические заряды.
Путем пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная часть слабого электролита
Для оценки ионизации используют величину pK a – отрицательный логарифм константы ионизации. Численно pK a равен pH, при котором ионизирована половина молекул соединения.
Для определения степени ионизации используют формулу Хендерсона-Хассельбаха:
pH = pKa+-для оснований
Ионизация оснований происходит путем их протонирования
Степень ионизации определяется так
pH = pK а +-для кислот
Ионизация кислот происходит путем их протонирования.
НА = Н + + А -
Для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3.5. При рН = 4.5:
Следовательно, при рН = 4.5 ацетилсалициловая кислота будет почти полностью диссоциирована.
Механизмы всасывания веществ
Лекарственные вещества могут проникать в клетку путем:
Пассивной диффузии
В мембране есть аквапорины, через которые поступает вода в клетку и могут проходить путем пассивной диффузии по градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малыми размерами молекул (эти аквапорины очень узкие). Однако, такой тип поступления лекарственных веществ в клетке очень редок, так как размер большинства молекул лекарственных веществ превышает размер диаметр аквапоринов.
Также путем простой диффузии проникают липофильные неполярные вещества.
Активного транспорта
Транспорт лекарственного гидрофильного полярного вещества через мембрану против градиента концентрации с помощью специального переносчика. Такой транспорт избирателен, насыщаем и требует затрат энергии.
Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортному белку, соединяется с местами связывания этого переносчика с одной стороны мембраны, затем происходит конформационное изменение переносчика, и, наконец, вещество высвобождается с другой стороны мембраны.
Облегченной диффузии
Транспорт гидрофильного полярного вещества через мембрану специальной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.
Пиноцитоза
Впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с другой стороны клетки.
Фильтрации
Через поры мембран.
Также имеет значение фильтрация лекарственных веществ через межклеточные промежутки.
Фильтрация ГПВ через межклеточные промежутки имеет важное значение при всасывании, распределении и выведении и зависит от:
а) величины межклеточных промежутков
б) величины молекул веществ
1) через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путем фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме крови, если они не связаны с белками плазмы.
2) в капиллярах и венулах подкожно-жировой клетчатки, скелетных мышц промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства лекарственных веществ. Поэтому при введении под кожу или в мышцы хорошо всасываются и проникают в кровь и липофильные неполярные вещества (путем пассивной диффузии в липидной фазе), и гидрофильные полярные (путем фильтрации и пассивной диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия).
3) при введении ГПВ в кровь вещества быстро проникают в большинство тканей через промежутки между эндотелиоцитами капилляров. Исключения вещества, для которых существуют системы активного транспорта (противопаркинсонический препарат левадопа) и ткани, отделенные от крови гистогематическими барьерами. Гидрофильные полярные вещества могут проникнуть через такие барьеры только в некоторых местах, в которых барьер мало выражен (в area postrema продолговатого мозга проникают ГПВ в триггер-зону рвотного центра).
Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную системы через гемато-энцефалический барьер путем пассивной диффузии.
4) В эпителии ЖКТ межклеточные промежутки малы, поэтому ГПВ достаточно плохо всасываются в нем. Так, гидрофильное полярное вещество неостигмин под кожу назначают в дозе 0,0005 г, а для получения сходноого эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.
Липофильные неполярные вещества легко всасываются в ЖКТ путем пассивной диффузии.
Биодоступность. Пресистемная элиминация.
В связи с тем, что системное действие вещества развиваеся только при попадании его в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность».
В печени многие вещества подвергаются биотрансформации. Частично вещество может выделяться в кишечник с желчью. Именно поэтому в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества, остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении через печень.
Элиминация – биотрансформация + экскреция
Кроме того, лекарства могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из него. Все это, вместе с элиминацией при первом прохождении через печень называют пресистемной элиминацией .
Биодоступность – количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству.
Как правило, в справочниках указано значения биодоступности при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола – 30%. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0.01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.
Для определения биодоступности лекарство вводят в вену (при в/в способе введения биодоступность вещества составляет 100%). Через определенные интервалы времени определяются концентрации вещества в плазме крови, затем строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрацию вещества в крови и также строят кривую. Измеряют площади под кривыми – AUC. Биодоступность – F – определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутревенном введении и обозначают в процентах.
Биоэквивалентность
При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной! Соответственно различными будут:
Время достижения пиковой концентрации
Максимальная концентрация в плазме крови
Величина фармакологического эффекта
Именно поэтому вводят понятие биоэквивалентность.
Биоэквивалентность – означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.
Распределение лекарственных веществ.
При попадании в кровоток липофильные вещества, как правило, распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные – неравномерно.
Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются у них на пути: стенки капилляров, клеточные и плазматические мембраны, гемато-энцефалический и плацентарный барьеры (уместно посмотреть раздел «Фильтрафия через межклеточные промежутки»).
Эндотелий капилляров мозга не имеет пор, там практически отсутствует пиноцитоз. Также роль играют астроглии, которые увеличивают барьерную силу.
Гематоофтальмический барьер
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткань глаза.
Плацентарный
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.
Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фармакокинетической модели (организм условно представляется как единое пространство, заполненное жидкостью. При введении лекарственное вещество мгновенно и равномерно распределяется) используют такой показатель как кажущийся объем распределения - V d
Кажущийся объем распределения отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество.
Если для лекарственного вещества V d = 3 л (объем плазмы крови), то это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и невыходит за пределы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (V d для гепарина = 4 л).
V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.
V d = 400 – 600 – 1000л означает, что ещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина – трициклический антидепрессант - V d = 23л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен.
Депонирование
При распределении лекарственного вещества в организме часть может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.
1) Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Средство для наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз продолжительнотью 15-20 минут, так как 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон 2-3 часа в связи с высвобождением тиопентала-натрия.
2) Тетрациклины на длительное время депонируются в костной ткани. Поэтому не назначают детям до 8 лет, так как может нарушить развитие костей.
3) Депонирование, связанное с плазмой крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности.
Биотрансформация
В неизменном виде выделются лишь высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза.
Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, может происходить биотрансформация в легких, почках, стенке кишечника, коже и т.д.
Различают два основных вида биотрансформации:
1) метаболическая трансформация
Превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окисление происходит, в основном, за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановление происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и т.п. Гидролизируют, обычно, эстерзы, карбоксилэстеразы, амидазы, фосфатазы и т.д.
Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные вещества, но иногда активнее них. Например: эналаприл метаболизируется в энаприлат, который оказывает выраженное гипотензивное действие. Однако, он плохо всасывается в ЖКТ, потому стараются вводить в/в.
Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Метаболит парацетамола – N-ацетил-пара-бензохинонимин при передозировке вызывает некроз печени.
2) конъюгация
Биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений.
Процессы идут либо один за другим, либо протекают отдельно!
Различают также :
-специфическую биотрансформацию
Отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную активность. Пример: метиловый спирт окисляется алкогольдегидрогеназой с образованием формальдегидом и муравьиной кислоты. Этиловый спирт также окисляется аклогольдегидрогеназой, но аффинитет этанола к ферменту значительно выше, чем у метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и уменьшать его токсичность.
-неспецифическую биотрансформацию
Под влиянием микросомальных ферментов печени (в основном, оксидазы смешанных функций), локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени.
В результате биотрансформации липофильные незаряженные вещества обычно превращаются в гидрофильные заряженные, поэтому легко выводятся из организма.
Выведение (экскреция)
Лекарственные вещества, метаболиты и конъюгаты, в основном выводятся с мочой и желчью.
-с мочой
В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул.
Также активную роль играет активная секреция веществ в проксимальном канальце с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты, салицилаты, пенициллины.
Вещества могут замедлять выведение друг друга.
Липофильные незаряженные вещества подвергаются реабсорбции путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные не реабсорбируются и выводятся с мочой.
Большое значение имеет рН. Для ускоренного выведения кислых соединений реакцию мочи стоит изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований – в кислую.
- с желчью
Так выводятся тетрациклины, пенициллины, колхицин и др. Эти препараты значительно выделяются с желчью, затем частично выводятся с экскрементами, либо реабсорбируются (кишечно -печеночная рециркуляция ).
- с секретами разных желез
Особое внимание стоит обратить на то, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать.
Элиминация
Биотрансформация + экскреция
Для количественной характеристики процесса используется ряд параметров: константа скорости элиминации (К elim), период полуэлиминации (t 1/2), общий клиренс (Cl T).
Константа скорости элиминации - К elim – отражает скорость удаления вещества из организма.
Период полуэлиминации - t 1/2 – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%
Пример: в вену введено вещество А в дозе 10 мг. Константа скорости элиминации = 0,1 / ч. Через час в плазме останется 9 мг, через два часа – 8,1 мг.
Клиренс - Cl T – количество плазмы крови, очищаемое от вещества в единицу времени.
Различают почечный, печеночный и общий клиренс.
При постоянной концентрайии вещества в плазме крови почечный клиренс – Cl r определяется так:
Cl = (V u х C u)/ C p [мл/мин]
Где C u и C p - концентрация вещества в моче и плазме крови, соответственно.
V u - скорость мочеотделения.
Общий клиренс Cl T определяется по формуле: Cl T = V d х K el
Общий клиренс показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетические процессы - всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение - связаны с проникновением ЛВ через биологические мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток). Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз (рис. 1.1).
^ Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии вещества проникают через мембрану по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. л и -пофильные неполярные вещества. И напротив, гидрофильные полярные соединения непосредственно через липиды мембран практически не проникают.
Если Л В являются слабыми электролитами - слабыми кислотами или слабыми основаниями, то проникновение таких веществ через мембраны зависит от степени их ионизации, так как путем пассивной диффузии через двойной липид-ный слой мембраны легко проходят только неионизированные (незаряженные) молекулы вещества.
Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется:
значениями рН среды;
константой ионизации (К а) веществ.
НА ^ Н + + А~
Щелочная среда
Ионизация слабых оснований
ВН + ^ В + Н +
Константа ионизации характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды. На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рК а, который является отрицательным логарифмом K a (-lg K a). Показатель рК а численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рК а слабых кислот, так же как и слабых оснований, варьируют в широких пределах. Чем меньше рК а слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рК а = 3,5) при рН 4,5 ионизирована более чем на 90%, в то же время степень ионизации аскорбиновой кислоты (рК а =11,5) при том же значении рН составляет доли % (рис. 1.2). Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рК а слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях рН среды.
Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:
Эта формула позволяет определить, какова будет степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды организма с различными значениями рН, например при всасывании Л В из желудка (рН 2) в плазму крови (рН 7,4).
Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (см. рис. 1.1). Это белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако диаметр водных пор невелик (порядка 0,4 нм) и через них могут проникать только небольшие гидрофильные молекулы (например, мочевина). Большинство гидрофильных лекарственных веществ, диаметр молекул которых составляет более 1 нм, через водные поры в мембране клеток не проходят. Поэтому большинство гидрофильных лекарственных веществ не проникают внутрь клеток.
Фильтрация - этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отношению к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильтрация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существенное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.
Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по величине, гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и распределяются в организме неравномерно. Например, про-
Межутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных Л В из кишечника в кровь.
Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство гидрофильных Л В, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение Л В из тканей в кровь и из крови в ткани. В то же время в эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг (рис. 1.3).
^ Активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки (см. рис. 1.1). Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной стороны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внутренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.
Активный транспорт веществ через мембрану обладает следующими характеристиками: специфичностью (транспортные белки избирательно связывают и пе-
Реносят через мембрану только определенные вещества), насыщаемостью (при связывании всех белков-переносчиков количество вещества, переносимого через мембрану, не увеличивается), происходит против градиента концентрации, требует затраты энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).
Активный транспорт участвует в переносе через клеточные мембраны таких веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. Некоторые гидрофильные лекарственные вещества проникают через клеточные мембраны с помощью активного транспорта. Эти Л В связываются с теми же транспортными системами, которые осуществляют перенос через мембраны вышеперечисленных соединений.
^ Облегченная диффузия - перенос веществ через мембраны с помощью транспортных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требует затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия - это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.
Кроме белков-переносчиков, которые осуществляют трансмембранный перенос веществ внутрь клетки, в мембранах многих клеток есть транспортные белки - Р-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Р-гликопротеиновый насос обнаружен в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелиальных клетках сосудов мозга, образующих гематоэнцефалический барьер, в плаценте, печени, почках и других тканях. Эти транспортные белки препятствуют всасыванию некоторых веществ, их проникновению через гистогема-тические барьеры, влияют на выведение веществ из организма.
Пиноцитоз (от греч. pino - пью). Крупные молекулы или агрегаты молекул соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.
^ 1.1. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую систему. Всасывание Л В начинается сразу после введения Л В в организм. От того, каким путем Л В вводится в организм, зависит скорость и степень его всасывания, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продолжительность.
^ Пути введения лекарственных средств
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.
А. Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. ento - внутри и enteron - кишка) путям введения относятся:
сублингвальный (под язык);
трансбуккальный (за щеку);
пероральный (внутрь, per os)\
ректальный (через прямую кишку, per rectum ).
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положительных черт:
они просты и удобны для больного;
вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;
вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так называемый эффект первого прохождения через печень (см. стр. 32);
вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта всасывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эффекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состояниях.
Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом легко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина - фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.
Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток.
На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарственная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше
(блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).
Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их назначают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные формы).
На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В частности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ.
Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасывание лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существенно влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других ЛВ.
Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный кровоток (рис. 1.4). В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).
В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распределились по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.
Биодоступность - часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.
При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть снижена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизи-руются в стенке кишечника.
Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе - 6,4 мг.
Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой
Биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквивалентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые преимущества перед парентеральными путями введения, а именно является наиболее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержимого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и другими Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у некоторых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возрасте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудочному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.
Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (ректально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введения (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.
Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раздражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.
Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и по-лисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не всасываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).
Б. Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относятся:
внутривенный;
внутриартериальный;
интрастернальный;
внутримышечный;
подкожный;
внутрибрюшинный;
под оболочки мозга; и некоторые другие.
В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену большинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).
Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20-60 капель в мин, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.
В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические растворы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.
Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентге-ноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.
Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения используют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц старческого возраста.
Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасывание вещества из места введения в кровь (рис. 1.5). Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липофильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.
Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии (см. рис. 1.5). В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.
Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.
Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить суб-арахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, подкожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.
Ингаляционное введение (от лат. inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.
Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасывание веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению системных побочных эффектов.
Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гормонов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.
Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорб-тивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитроглицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионо-фореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.
Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является нежелательным.
Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситФ^ цина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).
^ 1.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильноетью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока.
Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. В интерстициальную жидкость они попадают через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют - эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул) в ткани мозга (см. рис. 1.3). Определенную барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии. Через этот барьер немногие гидрофильные ЛВ (например, леводопа) проникают только с помощью активного транспорта.
Однако есть участки мозга, не защищенные гематоэнцефалическим барьером. Триггерная зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Это позволяет использовать домперидон в качестве противорвотного средства, не оказывающего влияния на другие структуры мозга. Кроме того, при воспалении мозговых оболочек гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым для гидрофильных Л В (это позволяет вводить внутривенно натриевую соль бен-зилпенициллина для лечения бактериального менингита).
Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры (т.е. барьеры, отделяющие кровь от тканей), которые являются препятствием для распределения гидрофильных Л В. К ним относятся гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные Л В в ткани глаза, гематотестику-лярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из организма матери в организм плода.
Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиаль-ных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные Л В легко проходят через плацентарный барьер. Многие лекарственные средства могут оказывать нежелательное действие на плод и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.
Влияние на распределение ЛВ оказывает также интенсивность кровоснабжения органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хорошо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно - в ткани с относительно плохим кровоснабжением - подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.
^ 1.3. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
Г При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо вещество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия. Так происходит при введении средства для внутривенного наркоза, - тиопентала-натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани. Препарат вызывает непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.
Депонирование ЛВ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.
Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а слабые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связывание ЛВ с плазменными белками - обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:
ЛВ + белок комплекс ЛВ-белок.
Комплексы вещество - белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капиллярах почечных клубочков) и поэтому являются своеобразным резервуаром или депо данного вещества в крови.
Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.
Связывание Л В с белками плазмы крови не является специфичным. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. При этом большое значение имеет степень связывания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Так, например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови (при этом в свободном, а, следовательно, в активном состоянии в крови находится только около 5% вещества). При одновременном назначении сульфаниламидов, которые в терапевтических концентрациях связываются со значительной фракцией белков плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест связывания. Это приводит к повышению концентрации свободного толбутамида tfc крови. Результатом, как правило, является чрезмерное гипогликемическое действие препарата, а также более быстрое прекращение его эффекта, так как одновременно ускоряется биотрансформация и выведение из организма несвязанного с белками вещества. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, который связывается с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) приводит к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.
^ 1.4. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение ли-пофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.
Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что
Они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:
несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
синтетические реакции (конъюгация).
Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования).
RH + 0 2 + НАДФН + Н + -> ROH + Н 2 0 + НАДФ + , где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.
Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изо-форма CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серото-нин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.
Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик-росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).
Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль-ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота (см. табл. 1.1).
Таблица 1.1.
Основные пути метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ
Процессы Биотрансформации Ферменты
| Химические реакции | Лекарственные вещества |
Метаболические реакции
Окисление Гидроксилазы Деметилазы N-оксидазы S-оксидазы
| Гидроксилирование Дезаминирование N-окисление S-окисление | Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин. Диазепам, амфетамин, эфедрин. Морфин, хинидин, ацетаминофен. Фенотиазины, омепразол, циметидин |
Восстановление Редуктазы
| Восстановление | Хлоралгидрат, метронидазол, нитрофураны |
Гидролиз Эстеразы Амидазы
| Гидролиз сложных эфиров Гидролиз амидов | Прокаин, ацетилсалициловая кислота, эналаприл, кокаин. Новокаинамид, лидокаин, индомета-цин |
Биосинтетичес кие реакции
^ Конъюгация с Остатком серной кислоты | ||
Сульфотрансферазы | Образование сульфатов | Ацетаминофен, стероиды, метилдофа, эстрон |
^ Конъюгация с остатком глюкуроновой кислоты |
||
Глюкуронилтрансф-раза | Образование эфиров, тио-эфиров или амидов глюкуроновой кислоты | Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин |
^ Конъюгация с остатками а-ами нокислот (глицицином, глутамином) | Амидирование | Никотиновая кислота, салициловая кислота |
Метилирование |
||
Метилтрансферазы | Присоединение метальной группы | Допамин, эпинефрин, гистамин |
Ацетилирование |
||
N-ацетилтрансфе разы | Образование амидов уксус ной кислоты | Сульфаниламиды, изониазид |
Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, могут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные соединения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процессе метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспецифического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5-аминосалициловую
Кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием. Многие антигипертензивные средства, например ингибиторы ангиотензин-пре-вращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Пролекарства обладают рядом преимуществ. Очень часто с их помощью решаются проблемы с доставкой лекарственного вещества к месту его действия. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина она проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное вещество - дофамин.
Иногда продукты метаболической трансформации оказываются более токсичными, чем исходные соединения. Так, токсические эффекты препаратов, содержащих нитрогруппы (метронидазол, нитрофурантоин), определяются промежуточными продуктами метаболического восстановления N0 2 -rpynn.
В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глута-тиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции (см. табл. 1.1).
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента UDP-глюкуронилтрансфе-разы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие лекарственные вещества (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества.
Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих факторов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие лекарственные вещества, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты).
Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекарственных веществ происходит медленнее.
Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарственных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Особенности действия лекарственных веществ у лиц с генетически измененной активностью ферментов приведены в табл. 1.2.
Таблица 1.2.
Особые реакции организма на лекарственные вещества при генетической недостаточности некоторых ферментов
Недостаточность фермента | Особые реакции | Лекарственные вещества | Распространение среди населения |
Глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназа эритроцитов | Гемолиз эритроцитов вследствие образования хинона. Гемолитическая анемия | Хинин, хинидин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, хлорамфеникол | Тропические и субтропические страны; до 100 млн человек |
N-ацетилтрансфераза печени | Более частые побочные реакции из-за медленного ацетилирования веществ | Изониазид, сульфаниламиды, прокаинамид | Европеоиды (до 50%) |
Каталаза | Отсутствие эффекта из-за медленного образования атомарного кислорода | Перекись водорода | В Японии, Швейцарии (до 1%) |
Псевдохолинэстераза плазмы крови | Длительная релаксация скелетных мышц (6-8 ч вместо 5-7 мин) из-за медленного гидролиза вещества | Сукцинилхолин (дитилин) | Европеоиды (0,04%), эскимосы (1%) |
^ 1.5. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируются) из организма в основном с мочой (почечная экскреция), а также с желчью в просвет кишечника.
Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.
Клубочковая фильтрация. Лекарственные вещества, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и высокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почечных канальцах, они выводятся с мочой.
Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев выделяется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии). Существуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид и др.) и органических оснований (морфин, хинин, дофамин, серотонин, амилорид и ряд других веществ). В процессе выделения органические кислоты (также как органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.
Реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных канальцев лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из организма. Таким образом, выведение почками слабых кислот и слабых оснований прямо пропорционально степени их ионизации и, следовательно, в значительной степени зависит от рН мочи.
/Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например, алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почками слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (снизить рН мочи). Обычно в таких случаях назначают хлорид аммония. И наоборот, если необходимо повысить экскрецию слабых кислот, назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышают рН мочи). Внутривенное введение натрия бикарбоната, в частности, используют для ускоренного выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.
Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) осуществляется путем активного транспорта.
Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные вещества (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова
Выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые вещества (морфин, хлорамфеникол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глю-куроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Таким образом энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и полностью выводятся из организма через кишечник. Такие вещества в основном применяют для лечения или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (неомицин, нистатин).
Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделяться потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (ри-фампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.). Во время кормления лекарственные вещества, которые выделяются молочными железами, могут вместе с молоком попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение лекарственных препаратов (цитостатиков, наркотических анальгетиков, хлорамфеникол а, изониазида, диазепама, антитиреоидных средств и др.), которые могут вызвать серьезные нарушения развития и неблагоприятно воздействовать на ребенка.
Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное лекарственное вещество удаляется из организма, вводится понятие элиминация, которое объединяет два процесса: биотрансформацию и выведение. Количественно процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров (см. раздел «Математическое моделирование фармакокинетических процессов»).
^ 1.6. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом определяется концентрацией лекарственного вещества (ЛВ) в тех органах или тканях, где оно оказывает свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в
большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически
невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют кон
центрации ЛВ в плазме крови, которые для большинства веществ коррелируют с
их концентрациями в органах-мишенях.
В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (биотрансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически. Для этого концентрацию лекарственного вещества измеряют в плазме крови сразу и через определенные промежутки времени после его введения и на основании полученных данных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени, или так называемую фармако-кинетическую кривую (рис. 1.6).
Для того чтобы количественно оценить влияние процессов всасывания, распределения депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови, используют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.
Время
внутривенное введение
введение внутрь (per os)
В однокамерной модели организм условно представляют в виде камеры, заполненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру постепенно, как при введении внутрь (или других внесосудистых путях введения), или мгновенно, как при:быстром внутривенном введении (рис. 1.7).
После поступления вещества в камеру в количестве D оно распределяется мгновенно и равномерно и занимает объем камеры, при этом концентрация вещества, которая создается в камере, обозначается как начальная концентрация - С 0 . Объем распределения вещества в камере - V d (volume of distribution) = D/C 0 .
В клинической практике используют параметр, который получил название кажущийся объем распределения (apparent volume of distribution, V d).
Кажущийся объем распределения - гипотетический объем жидкости организма, в котором лекарственное вещество распределено равномерно и при этом находится в концентрации, равной концентрации данного вещества в плазме крови (С). Соответственно, кажущийся объем распределения V d = Q/C где Q - количество вещества в организме при концентрации в плазме крови С.
Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгновенно и равномерно распределилось в организме, то кажущийся объем распределения V d = D/C 0 , где С 0 - начальная концентрация вещества в плазме крови.
Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком соотношении распределяется вещество между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями). Так, если величина V d какого-либо вещества имеет значение, приблизительно равное 3 л (средний объем плазмы
крови), это значит, что данное вещество преимущественно находится в плазме крови. Такой объем распределения характерен для крупномолекулярных соединений, которые практически не проникают в клетки крови и через эндотелий сосудов (не выходят за пределы сосудистого русла), например, для гепарина (V d - около 4 л).
Если V d равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости), вещество преимущественно находится в плазме крови и интерстициальной жидкости (во внеклеточной жидкости), т.е. не проникает внутрь клеток. Предположительно это гидрофильное соединение, которое не проходит через клеточные мембраны. К таким веществам относятся аминогликозидные антибиотики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики практически не оказывают действие на микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, т.е. неэффективны в отношении внутриклеточных инфекций.
Некоторые лекарственные вещества имеют объем распределения порядка 40 л (средний объем всех жидкостей организма). Это означает, что они находятся как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма, т.е. проникают через мембраны клеток. В основном так распределяются в организме липо-фильные неполярные соединения.
Если величина V d лекарственного вещества значительно превышает объем жидкостей организма, это вещество скорее всего депонировалось в периферических тканях, и его концентрация в плазме крови чрезвычайно мала. Большие значения объема распределения характерны для трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина (V d - порядка 1600 л). Такие Л В не могут быть эффективно удалены из организма с помощью гемодиализа.
После мгновенного и равномерного распределения вещества в объеме камеры и достижения концентрации С 0 концентрация вещества в камере постепенно снижается при участии двух процессов - биотрансформации и экскреции (см. рис. 1.7). Оба эти процесса объединяются термином элиминация.
Для большинства лекарственных веществ скорость элиминации зависит от концентрации вещества (чем меньше концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). При этом кривая изменения концентрации вещества во времени имеет экспоненциальный характер (рис. 1.8). Такая элиминация соответствует кинетике 1-го порядка (в единицу времени элиминируется определенная часть вещества^.
Основными параметрами, характеризующими процесс элиминации, являют-ся константа скорости элиминации (k el , k e) и период полуэлиминации (t 1/2).
48
Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размерность мин -1 , ч -1). Например, если k eI какого-либо вещества, которое ввели внутривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч~", то через 1 ч количество вещества в крови будет равно 90 мг, а через 2 ч - 81 мг и т.д.
Немногие лекарственные вещества (этанол, фенитоин) элиминируются в соответствии с кинетикой нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества и является постоянной величиной, т.е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола). Связано это с тем, что при терапевтических концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение ферментов, метаболизирующих эти вещества. Поэтому при увеличении концентрации таких веществ в крови скорость их элиминации не повышается.
Период полуэлиминации (t I /2 , half-life) - время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1.9). Для большинства ЛВ (для тех, элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) период полуэлиминации - величина постоянная в определенных пределах и не зависит от дозы ЛВ. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода - 75%, а за 3,3 периода - 90% (этот параметр используют для подбора интервалов между введениями вещества, необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови).
Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следующим соотношением:
T 1/2 = ln2/k eI = 0,693/k el .
Если сразу же после внутривенного введения вещества производить измерения его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени, то можно получить двухфазный характер изменения концентрации вещества в крови (см. рис. 1.11).
Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной фарма-кокинетической модели (рис. 1.10). В этой модели организм представляют в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер этой модели называется центральной и представляет плазму крови и хорошо перфузируемые органы (сердце, печень, почки, легкие), а другая, называемая периферической, представляет
плохо перфузируемые ткани (кожу, жировую, мышечную ткани). Вещество вводят в центральную камеру, где оно мгновенно и равномерно распределяется и откуда затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как фаза распределения, или α-фаза. Затем вещество перераспределяется из периферической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется параметром, который называется периодом полураспределения - t 1/2(X , а характеристикой β-фазы является собственно период полуэлиминации, обозначаемый как t 1/2 g (рис. 1.11). Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэлиминации, так как вещество распределяется из центральной камеры в периферическую быстрее, чем элиминируется.
Клиренс - фармакокинетический параметр, который характеризует скорость освобождения организма от лекарственного вещества.
Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболический и экскреторный клиренс. Метаболический клиренс (Cl met) и экскреторный клиренс (С ехсг) в сумме составляют системный (общий) клиренс (Cl t , total clearance):
Cl met + С excr = Cl t
Системный клиренс численно равен объему распределения, который освобождается от вещества в единицу времени (размерность - объем в единицу времени, например, мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например, мл/кг/мин):
CL t = V d k el
Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической жидкости (в крови, плазме крови, сыворотке):
Где С - концентрация вещества.
В зависимости от путей элиминации Л В различают почечный клиренс (С1 геп), печеночный клиренс (Cl hep), а также клиренс, осуществляемый другими органами (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный метаболизм). Наиболее важными составляющими системного клиренса являются почечный и печеночный клиренс.
Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, который освобождается от ЛВ в единицу времени и зависит от интенсивности процессов клубоч-ковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества в плазме крови:
Где C u - концентрация вещества в моче, С - концентрация вещества в плазме крови и V u - скорость мочеотделения.
Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскреции неизмененного Л В с желчью. Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.
^ Оптимизация дозирования лекарственных веществ
Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационарная концентрация (C ss , С steady-state). Стационарная концентрация устанавливается при достижении равновесия между процессом поступления вещества в системный кровоток и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости элиминации). Наиболее простым способом достижения стационарной концентрации является внутривенное капельное введение (рис. 1.12). При внутривенном капельном введении величина C ss зависит от скорости введения вещества, которую можно определить по формуле D/T = С CI.
ЛВ необходимо вводить с такой скоростью, чтобы поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических концентраций (рис. 1.13). Нижняя граница этого диапазона - минимальная эффективная концентрация (С™ п, ниже этой концентрации вещество не оказывает необходимого действия), верхняя граница - максимальная безопасная концентрация (С™\ выше которой находится область токсических концентраций). Обычно поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т.е. среднюю терапевтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних терапевтических концентраций лекарственных веществ приводятся в справочной литературе.
Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через период полуэлиминации достигается 50%, через 2 периода полуэлиминации - 75% и через 3,3 периода - 90% от стационарного уровня вещества в крови. Поэтому при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, в особенности если вещество имеет достаточно большой период полуэлиминации, вначале вводят большую нагрузочную дозу препарата (для достижения стационарной терапевтической концентрации), а затем вещество вводят инфузионно с определенной скоростью для поддержания стационарной концентрации. Однако чаще всего вещества назначают отдельными дозами через определенные интервалы времени (наиболее часто вещества назначают внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, причем эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, которая обеспечивает быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, которые должны обеспечить лишь небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня (рис. 1.14). Нагрузочную и поддерживающую дозы ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам, в которых использованы фармакокинетические параметры, представленные в этом разделе: объем распределения, период полуэлиминации и др. При введении веществ внутрь учитывается степень всасывания ЛВ из желудочно-кишечного тракта, которую характеризует такой параметр, как биодоступность (часть введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока).
Биодоступность веществ при введении внутрь зависит от многих факторов (см. стр. 33) и определяется следующим образом. Вещество вводят больному внут-
ривенно и измеряют его концентрацию в крови через определенные промежутки времени. На основании полученных данных вычерчивают кривую изменения концентрации вещества во времени при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же дозе и определяют его концентрацию в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения концентрации вещества во времени при введении внутрь (рис. 1.15).
Затем измеряют площади под кривыми концентрация - время (AUC, Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют по формуле:
Где F - биодоступность (Fraction); AUC - площадь под кривой концентрация-время (Area Under the Curve).