Распад нуклеиновых кислот, нуклеазы пищеварительного тракта и тканей. Распад нуклеиновых кислот Распад пуриновых нуклеотидов

Нуклеотиды – фосфорные эфиры нуклеозидов. Названия индивидуальных рибо- и дезоксирибонуклеотидов принимаются по характерному пуриновому или пиримидиновому основанию, а наличие дезоксирибозы отмечается приставкой «дезокси». Существует 2 типа нуклеотидов:

Аденозии-З"-фосфат Аденозин -5"- фосфат

Распад нуклеозидфосфатов. Первая ступень состоит в отщеплении остатка фосфорной кислоты:

3"-нуклеотидазы отщепляют остаток фосфорной кислоты на 3"-конце, 5"-нуклеотидазы – на 5"-конце

На второй ступени распада осуществляется перенос остатка рибозы от нуклеозида на фосфорную кислоту. Эта реакция ускоряется специфическими для каждого вида нуклеозидов рибозилтрансферазами :

В результате распада нуклеозидфосфатов выделяются в свободном состоянии рибозо-1-фосфат и все виды пуриновых и пиримидиновых оснований. Возможны другие пути распада нуклеозидов. Один из них состоит в гидролизе нуклеозидов:

Аденозин +Н2О = аденин+ рибоза

Рибоза и рибозо-1-фосфат включаются в реакции обмена углеводов. Пуриновые и пиримидиновые основания претерпевают дальнейший распад и превращаются в простейшие азотсодержащие продукты, которые далее либо выводятся из организма, либо откладываются в нем.

Распад пуриновых оснований. Этот процесс осуществляется при посредстве специфических аминогидролаз. В результате аденин превращается в гипоксантин:

Гуанин переходит в ксантин:

Гипоксантин и ксантин окисляются в мочевую кислоту:

Реакцию окисления гипоксантина в ксантин, и ксантина в мочевую кислоту катализируется ксантиноксидазой -оксидоредуктазой, коферментом которой явл. молибденсодержащий флавопротеин.

У ряда животных (человекообразные обезьяны, птицы, рептилии, тутовый шелкопряд) и человека конечным продуктом распада пуриновых оснований является мочевая кислота. У большинства животных и растений есть ферменты и ферментные системы, способные ускорять реакции дальнейшего распада мочевой кислоты. У млекопитающих и насекомых уратоксидаза окисляет мочевую кислоту в аллантоин; у костистыех рыб аллантоин под действием фермента аллантоиноидаза превращается в аллантоиновую кислоту, а последняя под действием аллантоиназы (амфибии, большинство растений) распадается на мочевину и глиоксиловую кислоту:

Распад пиримидиновых оснований: Цитозин преобразуется в урацил

21.Распад пуриновых нуклеотидов. Образование мочевой кислоты. Распад пуриновых нуклеотидов может происходить различными путями. Свободный аденин и аденин в составе нуклеотидов дезаминируются, превращаясь в гипоксантин и далее в ксантин (2,6-диоксипурин), который под действием фермента ксантиноксидазы преобразуется в мочевую кислоту. Ксантин образуется и в процессе дезаминирования гуанина. У человека и приматов мочевая кислота является конечным продуктом П. о. и выводится с мочой. Млекопитающие, кроме приматов, выделяют аллантоин - продукт окисления мочевой кислоты, а костистые рыбы - продукт гидратирования аллантоина - аллантоевую кислоту. У амфибий и большинства рыб она гидролизуется до мочевины и глиоксилата.

К наиболее важным нарушениям П. о. относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре (Подагра) и синдроме Леша - Найхана. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту. У детей с синдромом Леши - Найхана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения. обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития. Из других пуриновых оснований, обнаруженных у человека, следует упомянуть метаболических предшественников мочевой кислоты: аминопурины - гуанин, аденин - и оксипурины - гипоксантин, ксантин.

В настоящее время доказаны три основных пути образования мочевой кислоты в организме: а) из пуринов, освобождающихся при тканевом распаде; б) из пуринов, содержащихся в пище; в) из синтетически образуемых пуринов.

Путь образования мочевой кислоты принципиально аналогичен первому с той разницей, что в этом случае пуринсодержащие соединения, превращение которых дает мочевую кислоту, имеют алиментарную природу. При этом отщепление белка от нуклеопротеида начинается в желудке под действием соляной кислоты с пепсином и заканчивается в кишечнике под воздействием трипсина. Образующиеся нуклеиновые кислоты под влиянием ферментов поджелудочной железы и кишечного сока - рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы - распадаются до мононуклеотидов. Последние под действием нуклеотидаз и нуклеозидаз кишечного сока расщепляются соответственно до нуклеозидов и азотистых оснований. Те и другие, а также и часть мононуклеотидов подвергаются всасыванию в кишечнике.

Третий путь образования мочевой кислоты в организме, установленный с помощью изотопов С14 и N15 и др., идет через синтез пуриновых производных, в котором принимают участие глицин, муравьиная и аспарагиновая кислоты, глютамин, углекислый газ.

22.Распад пиримидиновых нуклеотидов. Распад пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепления от них остатка фосфорной кислоты, катализируемого нуклеотидазами. Образовавшиеся нуклеозиды далее расщепляются фосфоролитически с образованием (дезокси)рибозофосфатов и свободных пиримидиновых азотистых оснований. Цитозин подвергается дезаминированию, предшествующему дальнейшей деградации. Для распада пиримидиновых оснований характерен восстановительный путь с последующим размыканием пиримидинового кольца. Из урацила образуется аминокислота β-аланин, из тимина - β-аминоизомасляная кислота, углекислый газ и аммиак. Аминокислоты - продукты деградации пиримидинов - далее могут вступать в разнообразные реакции обмена веществ (см. Азотистый обмен).

Поскольку интенсивность синтеза нуклеиновых кислот регулируется на стадии синтеза пиримидиновых нуклеотидов, П. о. оказывает существенное влияние наобмен нуклеиновых кислот. Один из путей регуляции синтеза пиримидиновых нуклеотидов - ингибирование по механизму обратной связи: избыток ЦТФ - конечного продукта биосинтетических процессов П. о. аллостерически ингибируетфермент, катализирующий синтез карбамоиласпартата (первую реакцию биосинтеза пиримидинов). Пиримидиновые нуклеотиды ингибируют также синтез ряда ферментов пиримидинового обмена.

В быстрорастущих тканях активность ферментов распада пиримидиновых нуклеотидов чрезвычайно низкая; активность ферментов их синтеза (аспартат-карбамоилтрансферазы и др.) резко возрастает в быстро делящихся тканях, например в ткани печени после частичной гепатэктомии.

Генетическое нарушение П. о. может быть причиной наследственных заболеваний, например оротацидурии, при которой наблюдается избыточное выделение с мочой продукта деградации пиримидиновых оснований - оротовой кислоты. Пернициозная анемия сопровождается существенными нарушениями пиримидинового обмена (см.Анемии), а лечебное действие витамина В12 и фолиевой кислоты (см. Витамины) при анемиях обусловлено участием производных этих витаминов в качестве коферментов в реакциях синтеза пиримидиновых оснований.

Б. "Запасные" пути синтеза пиримидиновых нуклеотидов

Использование пиримидиновых оснований и нуклеозидов в реакциях реутилизации препятствует катаболизму этих соединений до конечных продуктов с расщеплением пиримидинового кольца. В ресинтезе пиримидинов участвуют некоторые ферменты катаболизма нуклеотидов. Так, уридинфосфорилаза в обратимой реакции может рибозилироватъ урацил с образованием уридина.

Урацил + Рибозо-1-фосфат → Уридин + Н 3 РО 4 .

Превращение нуклеозидов в нуклеотиды катализирует уридин-цитидинкиназа.

Часть ЦМФ может превращаться в УМФ под действием цитидиндезаминазы и пополнять запасы уридиловых нуклеотидов.

ЦМФ + Н 2 О → УМФ + NH 3 .

В. Регуляция синтеза пиримидиновых НУКЛЕОТИДОВ

Регуляторным ферментом в синтезе пиримидиновых нуклеотидов является полифункциональныйКАД-фермент. УМФ и пуриновые нуклеотиды аллостерически ингибируют, а ФРДФ активирует его карбамоилсинтетазную активность, тогда как активность аспартаттранскарбамоилазного домена ингибирует ЦТФ, но активирует АТФ (рис. 10-15).

Этот способ регуляции позволяет предотвратить избыточный синтез не только УМФ, но и всех других пиримидиновых нуклеотидов и обеспечить сбалансированное образование всех четырёх основных пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза РНК.

Оротацидурия

Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата.

Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты.

Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.

Гиперэкскреция оротовои кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводя-щей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом".

Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.

Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.

Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод", а поскольку из УМФ могут синтезироваться все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда, то снижается выделение оротовои кислоты из-за восстановления механизма ретроингибирования КАД-фермента. Для больных оротацидурией лечение уридином продолжается в течение всей жизни, и этот нуклеозид становится для них незаменимым пищевым фактором.

Кроме генетически обусловленных причин, оротацидурия может наблюдаться:

при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов орнитинового цикла,

за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового цикла);

в процессе лечения подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.

3. Инсулин-строение, синтез и секреция. Регуляция синтеза и секреции инсулина. Механизм действия инсулина. Роль инсулина и контринсулярных гормонов (адреналина и глюкагона) в регуляции метаболизма. Изменение гормонального статуса и метаболизма при сахарном диабете. Диабетическая кома.

Инсулин - полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В - 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками (рис. 1). Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Молекула инсулина содержит также внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатый остатки в А-цепи. Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека.

В обеих цепях во многих положениях встречаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. Наиболее часто эти замены обнаруживаются в положениях 8, 9 и 10 цепи А.

В то же время в положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-концевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, что свидетельствует о важности этих участков для проявления биологической активности инсулина. Использование химических модификаций и замен аминокислот в этих участках позволили установить структуру активного центра инсулина, в формировании которого принимают участие остатки фенилаланина В-цепи в положениях 24 и 25 и N- и С-концевые остатки цепи А.

Биосинтез инсулина включает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигнальный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, включающий 24 аминокислотных остатка, отщепляется (рис. 2).

Рис.1. Структура инсулина человека. А. Первичная структура инсулина. Б. Модель третичной структуры инсулина (мономер): 1 - А-цепь; 2 - В-цепь; 3 - участок связывания с рецептором.

Проинсулин (86 аминокислотных остатков) поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках с образованием инсулина (51 аминокислотный остаток) и С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка.

Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. В гранулах инсулин соединяется с цинком, образуя димеры и гексамеры. Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. Т 1/2 инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида - около 30 мин. Разрушение инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени в почках.

Регуляция синтеза и секреции инсулина. Глюкоза - главный регулятор секреции инсулина, а β-клетки - наиболее важные глюкозо-чувствительные клетки в организме. Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Действие глюкозы на скорость экспрессии генов может быть прямым, когда глюкоза непосредственно взаимодействует с транскрипционными факторами, или вторичным, через влияние на секрецию инсулина и глюкагона. При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, что сопровождается активацией транскрипции мРНК инсулина.

Рис. 2. Схема биосинтеза инсулина в β-клетках островков Лангерханса. ЭР - эндоплазматический ретикулум. 1 - образование сигнального пептида; 2 - синтез препроинсулина; 3 - отщепление сигнального пептида; 4 - транспорт проинсулина в аппарат Гольджи; 5 - превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 - секреция инсулина и С-пептида.

Синтез и секреция инсулина не являются строго сопряжёнными процессами. Синтез гормона стимулируется глюкозой, а секреция его является Са 2+ -зависимым процессом и при дефиците Са 2+ снижается даже в условиях высокой концентрации глюкозы, которая стимулирует синтез инсулина.

Потребление глюкозы β-клетками происходит в основном при участии ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2, и концентрация глюкозы в клетках быстро уравнивается с концентрацией глюкозы в крови. В β-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой, имеющей высокую К m , вследствие чего скорость её фосфорилирования почти линейно зависит от концентрации глюкозы в крови. Фермент глюкокиназа - один из важнейших компонентов глюкозо-чувствительного аппарата β-клеток, в который, помимо глюкозы, вероятно, входят промежуточные продукты метаболизма глюкозы, цитратного цикла и, возможно, АТФ. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета.

Обмен нуклеотидов

Распад пуриновых нуклеотидов

Катаболизм пуриновых нуклеотидов включает реакции гидролитического отщепления фосфатного остатка, фосфоролитического отщепления рибозного остатка и аминогруппы. Конечным продуктом расщепления пуринов в организме человека является мочевая кислота. Последняя выделяется с мочой.

Распад АМФ

В результате вышеперечисленных реакций из АМФ образуется гипоксантин:

Распад ГМФ

Гуанозинмонофосфат превращается в ксантин и далее в мочевую кислоту.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов

В экспериментах с мечеными веществами еще в 50-ых годах ХХ века было выяснено происхождение атомов в пуриновом кольце пуриновых нуклеотидов. Оказалось, что пуриновая структура образуется из мелких фрагментов, поставляемых разными соединениями.

Позднее была изучена вся последовательность реакций, ведущих к образованию пуриновых нуклеотидов. Синтез начинается с образования 5-фосфорибозил-1-амина. Затем к аминогруппе присоединяется остаток глицина и далее последовательно протекают реакции образования пуринового ядра с использованием метенильной группы метенил-Н 4 -фолата, амидной группы глутамина, углекислого газа, аминогруппы аспарагиновой кислоты, формильного остатка формил-Н 4 -фолата. Результатом является образование инозиновой кислоты.

Инозиновая кислота – это нуклеотид, пуриновая часть которого представлена гипоксантином. Инозиновая кислота служит предшественником основных пуриновых нуклеотидов – АМФ и ГМФ.

Под действием специфических киназ нуклеозидмонофосфаты (АМФ и ГМФ) превращаются в нуклеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты.

Регуляция биосинтеза пуриновых нуклеотидов

Лимитирующей стадией биосинтеза пуриновых нуклеотидов является реакция образования 5’-фосфорибозил-1-амина. Фермент, катализирующий эту реакцию, ингибируется АМФ и ГМФ. Кроме того, эта метаболическая цепь регулируется в месте ее разветвления: АМФ ингибирует реакцию образования аденилосукцината, а ГМФ – реакцию образования ксантиловой кислоты.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов из аденина и гуанина

В результате превращений нуклеотидов в тканях постоянно образуются свободные пуриновые основания – аденин и гуанин. Они могут повторно использоваться для синтеза нуклеотидов при участии ферментов аденинфосфорибозилтрансферазы и гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы:

аденин + фосфорибозилдифосфат ® АМФ + Н 4 Р 2 О 7

гуанин + фосфорибозилдифосфат ® ГМФ + Н 4 Р 2 О 7

Этот механизм повторного включения азотистых оснований в метаболизм называют “путем спасения”. Он имеет вспомогательное значение, давая от 10 до 20% общего количества нуклеотидов.

В результате совместного действия этих ферментов снижается выход конечного продукта обмена пуринов – мочевой кислоты.

Другой “запасной путь” включает фосфорилирование пуриновых нуклеотидов при участии АТФ. Так, аденозинкиназа катализирует фосфорилирование аденозина до АМФ или дезоксиаденозина до дАМФ:

Аденозин + АТФ → АМФ + АДФ

Гиперурикемия. Подагра

В крови здоровых мужчин содержится 0,18-0,53 ммоль/л и здоровых женщин – 0,15-0,45 ммоль/л мочевой кислоты. Хроническое повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) часто приводит к развитию подагры. Клиническая картина подагры характеризуется: 1) повторяющимися приступами острого воспаления суставов, чаще всего мелких, вследствие отложения кристаллов урата натрия в суставе 2) образованием подагрических узлов (тофусов), возникающих в результате местного отложения и накопления уратов. Образование узлов в суставах деформирует их и нарушает функцию. Отложение уратов в ткани почек приводит к почечной недостаточности – частому осложнению подагры.

Подагра – распространенное заболевание: в разных странах им страдает от 0,3 до 1,7% взрослого населения, причем мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Гиперурикемия чаще всего имеет наследственный характер.

Известна тяжелая форма гиперурикемии – синдром Леша-Нихана, который наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. У больных мальчиков кроме симптомов, характерных для подагры, наблюдаются церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы пальцев, губ). Эта болезнь связана с дефектом фермента – гипоксантин – гуанин-фосфорибозилтрансферазы, вследствие чего гипоксантин и гуанин не могут использоваться повторно для синтеза нуклеотидов, а целиком превращаются в мочевую кислоту, что и ведет к гиперурикемии.

Основным препаратом, который используется для лечения гиперурикемии, является аллопуринол – структурный аналог гипоксантина. Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы и его прием снижает содержание мочевой кислоты до нормальных величин. Содержание гипоксантина при этом возрастает. Однако гипоксантин примерно в 10 раз лучше, чем мочевая кислота, растворяется в крови и моче, и поэтому легче выводится из организма.

Распад пиримидиновых нуклеотидов

Под действием нуклеотидаз и нуклеозидфосфорилаз уридиловая кислота (УМФ) распадается до урацила, цитидиловая кислота (ЦМФ) – до цитозина, тимидиловая кислота (ТМФ) – до тимина.

Распад пуриновых нуклеотидов.

Аденозин и гуанозин, которые образуются при гидролизе пуриновых нуклеотидов, подвергаются ферментативному распаду с образованием конечного продукта – мочевой кислоты, которая выводится с мочой из организма.

Распад пиримидиновых нуклеотидов.

Начальные этапы этого процесса катализируются специфическими ферментами. Конечные продукты: СО 2 , NН 3 , мочевина, β-аланин, β-аминоизомасляная кислота. β-аланин используется для синтеза дипептидов мышц – карнозина и ансерина или выделяется с мочой.

Биосинтез пуриновых, пиримидиновых нуклеотидов в тканях.

Биосинтез пуриновых мононуклеотидов.

Первоначальным соединением синтеза служит Д-рибозо-5-фосфат, который является продуктом пентозофосфатного цикла и на который переносится пирофосфатная группа АТФ. Образовавшийся 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (ФРПФ) взаимодействует с глутамином, который является донором NН 2 -группы в результате чего образуется β-5-фосфорибозил-амин. Эта стадия становится ключевой в синтезе пуринов. Затем присоединяется молекула глицина к свободной NН2-группе β-5-фосфорибозил-амина с образованием глицинамидрибонуклеотида. Еще через несколько стадий образуется первый пуриновый нуклеотид инозинмонофосфат (ИМФ), из которого затем синтезируются остальные нуклеозидфосфаты.

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов

Первоначальными соединениями этого процесса являются карбамоилфосфат и аспарагиновая кислота. Из них через длинную цепь реакций образуется уридинмонофосфат (УМФ) и остальные пиримидиновые нуклеотиды.

2.4. Заболевания, связанные с нарушением обмена нуклеотидов: подагра, синдром Леша-Нихена.

Гиперурикемия – повышение в плазме крови концентрации мочевой кислоты. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра.

Подагра – заболевание, вызванное нарушением обмена нуклеиновых кислот. В хрящах, сухожилиях, в суставных сумках, иногда в почках, коже, мышцах откладываются кристаллы мочевой кислоты и уратов. Вокруг этих отложений образуется воспаление и грануляционный вал, который окружает омертвевшую ткань, при этом образуются подагрические узлы - тофусы (в суставах пальцев рук, ног, в хрящах ушной раковины), что сопровождается деформацией и болезненностью пораженных суставов. К характерным признакам подагры относятся повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) – острого подагрического артрита. Обычно больные склонны к атеросклерозу и гипертонии. В их крови наблюдается большая концентрация мочевой кислоты – гиперурикемия. В течение нескольких дней перед приступом подагры увеличивается выделение воды и хлорида натрия с мочой, т.е. сдвигается водно-солевой баланс. Вследствие этого возрастает концентрация мочевой кислоты в крови и отложение ее в тканях. Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана нарушениями в работе фосфорибозилдифосфата (ФРДФ) синтетазы или гипоксантингуанин- или аденинфосфорибозилтрансфераз. К другим характерным проявлениям относят нефропатию, при которой наблюдают образование уратных камней в мочевыводящих путях.

Синдром Леша-Нихена – тяжелая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. Проявляется только у мальчиков. Кроме симптомов подагры наблюдаются церебральные параличи, нарушение интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы губ, пальцев). Связана болезнь с дефектом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, которая катализирует превращение гипоксантина и гуанина в гуанинимонофосфат (ГМФ), поэтому они превращаются в мочевую кислоту. В первые месяцы жизни неврологические расстройства не обнаруживаются, но на пеленках отмечают розовые пятна, вызванные присутствием в моче кристаллов мочевой кислоты. При отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения функции почек.

Основной препарат для лечения гиперурикемии – аллопуринол (структурный аналог гипоксантина).