Из чего состоит инсулин. Какой орган и как вырабатывает инсулин, механизм действия

между собой двумя дисульфидными мостиками (рис. 11-23). Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гек-самера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Молекула инсулина содержит также внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатый остатки в А-цепи. Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека.

Бычий инсулин отличается от инсулина человека по трём аминокислотным остаткам, а инсулин свиньи отличается только на одну аминокислоту, которая представлена алани-ном вместо треонина на карбоксильном конце В-цепи.

Рис. 11-23. Структура инсулина человека. А. Первичная структура инсулина. Б. Модель третичной структуры инсулина (мономер): 1 - А-цепь; 2 - В-цепь; 3 - участок связывания с рецептором.

В обеих цепях во многих положениях встречаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. Наиболее часто эти замены обнаруживаются в положениях 8, 9 и 10 цепи А.

В то же время в положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-кон-цевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, что свидетельствует о важности этих участков для проявления биологической активности инсулина. Использование химических модификаций и замен аминокислот в этих участках позволили установить структуру активного центра инсулина, в формировании которого принимают участие остатки фенила-ланина В-цепи в положениях 24 и 25 и N- и С-концевые остатки цепи А.

Биосинтез инсулина включает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигналыный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, включающий 24 аминокислотных остатка, отщепляется (рис. 11-24).

Проинсулин (86 аминокислотных остатков) поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках с образованием инсулина (51 аминокислотный остаток) и С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка.

Рис. 11-24. Схема биосинтеза инсулина в β-клетках островков Лангерханса. ЭР - эндоплазматический ретикулум. 1 - образование сигнального пептида; 2 - синтез препроинсулина; 3 - отщепление сигнального пептида; 4 - транспорт проинсулина в аппарат Гольджи; 5 - превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 - секреция инсулина и С-пептида.

Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. В гранулах инсулин соединяется с цинком, образуя димеры и гексамеры. Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. T 1/2 инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида - около 30 мин.

Разрушение инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени в почках.

Регуляция синтеза и секреции инсулина. Глюкоза - главный регулятор секреции инсулина, а β-клетки - наиболее важные глюкозо-чувстви-тельные клетки в организме. Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Действие глюкозы на скорость экспрессии генов может быть прямым, когда глюкоза непосредственно взаимодействует с транскрипционными факторами, или вторичным, через влияние на секрецию инсулина и глюкагона. При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, что сопровождается активацией транскрипции мРНК инсулина.

Синтез и секреция инсулина не являются строго сопряжёнными процессами. Синтез гормона стимулируется глюкозой, а секреция его является Са 2+ -зависимым процессом и при дефиците Са 2+ снижается даже в условиях высокой концентрации глюкозы, которая стимулирует синтез инсулина.

Потребление глюкозы β-клетками происходит в основном при участии ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2, и концентрация глюкозы в клетках быстро уравнивается с концентрацией глюкозы в крови. В β-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой, имеющей высокую К т, вследствие чего скорость её фосфорилирования почти линейно зависит от концентрации глюкозы в крови. Фермент глюкокиназа - один из важнейших компонентов глюкозо-чувстви-тельного аппарата β-клеток, в который, помимо глюкозы, вероятно, входят промежуточные продукты метаболизма глюкозы, цитратного цикла и, возможно, АТФ. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета.

На секрецию инсулина влияют другие гормоны. Адреналин через α 2 -рецепторы тормозит секрецию инсулина даже на фоне стимуляции глюкозой, β-адренергические агонисты её стимулируют, вероятно, в результате повышения концентрации цАМФ. Этот механизм, полагают, лежит в основе действия гормонов ЖКТ, таких как секретин, холецистокинин и желудочный ингибирующий пептид (GIP), которые повышают секрецию инсулина. Высокие концентрации гормона роста, кортизола, эстрогенов также стимулируют секрецию инсулина.

Какой орган и как вырабатывает инсулин, механизм действия

5 (100%) проголосовало 1

Все диабетики знают, что такое , и что он нужен для снижения уровня глюкозы в крови. Но какова его структура, какой орган вырабатывает инсулин и какой механизм действия? Об это и пойдет речь в этой статье. Самым любопытным диабетикам посвящается…

Какой орган вырабатывает инсулин в организме человека

Человеческий орган, отвечающий за выработку гормона инсулина — это поджелудочная железа . Основная функция железы — эндокринная.

Ответ на вопрос: «Что или какой человеческий орган вырабатывает инсулин» — поджелудочная железа.

Благодаря панкреатическим островкам (Лангерганса), производятся 5 видов гормонов, большинство которых регулируют «сахарные дела» в организме.

• a клетки — вырабатывают глюкагон (стимулирует распад гликогена печени в глюкозу, поддерживая уровень сахара на постоянном уровне)
• b клетки — производят инсулин
• d клетки — синтезирует соматостатин (способен уменьшать выработку инсулина и глюкагона поджелудочной)
• G клетки — продуцируется гастрин (регулирует секрецию сомастотина, и участвует в работе желудка)
• ПП клетки — вырабатывают панкреатический полипептид (стимулирует выработку желудочного сока)

Большую часть клеток составляют бета клетки (b клетки), которые находятся в основном на кончике и в головном отделе железы, и секретируют диабетический гормон инсулин.

Ответ на вопрос: «Что вырабатывает поджелудочная железа кроме инсулина» — гормоны для работы желудка.

Состав инсулина, строение молекулы

Как мы видим на рисунке, молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Каждая цепь состоит из аминокислотных остатков. В цепи А содержится 21 остаток, в цепи В — 30. И того, инсулин состоит из 51 аминокислотного остатка. Цепи соединены в одну молекулу дисульфидными мостиками, которые образуются между остатками цистеина.

Интересно то, что у свиней строение молекулы инсулина практически такое же, отличие есть только в одном остатке — вместо треонина у свинок в цепи В находится аланин. Именно из-за этого сходства свиной инсулин часто используют для изготовления инъекций. Кстати, бычий тоже используют, но он отличается уже на 3 остатка, а значит менее подходит для организма человека.

Выработка инсулина в организме, механизм действия, свойства

Инсулин вырабатывается поджелудочной железой, когда повышается уровень глюкозы в крови.

Образование гормона можно разделить на несколько этапов:

• Изначально в железе образуется неактивная форма инсулина — препроинсулин . Он состоит из 110 аминокислотных остатков, созданных объединением четырех пептидов — L, B, C и А.
• Далее происходит синтез препроинсулина в эндоплазматическая сеть. Для того, чтобы пройти сквозь мембрану, отщепляется L-пептид, который состоит из 24 остатков. Таким образом возникает проинсулин .
• Проинсулин поступает в комплекс Гольджи, где и продолжит свое созревание. Во время созревание отделяется С-пептид (состоящий из 31 остатка), который соединял В и А пептиды. В этот момент молекула проинсулина разделяется на две полипептидные цепи, образуя необходимую молекулу инсулина .

Как работает инсулин

Для того, чтобы высвободить инсулин из гранул , в которых он теперь хранится, нужно сообщить поджелудочной о повышении уровня глюкозы в крови. Для этого существует целая цепочка взаимосвязанных процессов, которые активизируются при повышении сахара.

• Глюкоза в клетке подвергается гликолизу и образует аденозинтрифосфат (АТФ).
• АТФ контролирует закрытие ионных калиевых каналов, вызывая деполяризацию мембраны клетки.
• Деполяризация открывает кальциевые каналы, вызывая ощутимый приток кальция в клетку.
• Гранулы, в которых хранится инсулин, реагируют на это повышение, и высвобождают необходимое количество инсулина. Высвобождение происходит с помощью экзоцитоза . То есть гранула сливается с мембраной клетки, цинк, который сковывал активность инсулина, отщепляется, и активный инсулин поступает в организм человека.

Таким образом, организм человека получает необходимый регулятор глюкозы в крови.

За что отвечает инсулин, роль в организме человека

Гормон инсулин участвует во всех обменных процессах в организме человека. Но самая важная его роль — углеводный обмен . Влияние инсулина на углеводный обмен состоит в транспортировке глюкозы непосредственно в клетки организме. Жировые и мышечные ткани, которые составляют две трети тканей человека, являются инсулинозависимыми. Без инсулина глюкоза не может попасть в их клетки. Кроме этого, инсулин также:

• регулирует поглощение аминокислот
• регулирует транспортировку калия, магния и ионов фосфатов
• усиливает синтез жирных кислот
• уменьшает разрушение белков

Очень интересное видео про инсулин ниже.

Ответ на вопрос: «Для чего нужен инсулин в организме» — регулирование углеводного и других обменных процессов в организме.

Заключения

В этой статье я постаралась максимально доступно рассказать какой орган вырабатывает инсулин, процесс выработки и как действует гормон на человеческий организм. Да, пришлось использовать некоторые сложные термины, но без них нельзя было бы максимально полно раскрыть тему. Зато теперь вам видно, какой на самом деле сложный процесс появления инсулина, его работы и влияния на наше здоровье.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА».

Патология углеводного обмена может быть представлена совокупностью нарушений катаболических и анаболических превращений углеводов.

Нарушения катаболизма углеводов:

1. Нарушение переваривания и всасывания углеводов в кишечнике.
2. Нарушения функции печени, что ведет к нарушению гликонеогенеза и гликогенолиза и превращения глюкозы в пировиноградную кислоту, катализируемого ферментами гликолиза.
3. Нарушение катаболизма глюкозы в периферических клетках.

Нарушения анаболизма углеводов проявляются нарушениями синтеза и депонирования гликогена в печени (гликогенез).Нарушения этого процесса отмечаются при гипоксии.

Наиболее частой причиной нарушения углеводного обмена является нарушение нервно-гормональной регуляции.

Существует ряд доказательств того, что нервная система принимает участие в регуляции содержания глюкозы в крови.

Так, Клод Бернар впервые показал, что укол в дно IV желудочка приводит к гипергликемии («сахарный укол»). К увеличению концентрации глюкозы в крови может приводить раздражение серого бугра гипоталамуса, чечевицеобразного ядра и полосатого тела базальных ядер большого мозга. Кеннон наблюдал, что психические перенапряжения, эмоции могут повышать уровень глюкозы в крови. Гипергликемия возникает также при болевых ощущениях, во время приступов эпилепсии и т.д.

Сегодня доказано, что влияние нервной системы на уровень глюкозы в крови опосредуется рядом гормов. Возможны следующие варианты:

1. ЦНС→ симпатическая нервная система→ мозговое вещество надпочечников→ адреналин→ гипергликемия (укол К.Бернара).
2. ЦНС→ парасимпатическая нервная система→ островки поджелудочной железы→ инсулин и глюкагон.
3. ЦНС→ симпатическая нервная система→ мозговое вещество надпочечников→ адреналин→ β-клетки островков поджелудочной железы→ угнетение секреции инсулина.
4. ЦНС→ гипоталамус→ аденогипофиз→ АКТГ→ глюкокортикоиды→ гипергликемия.

Нарушение гормональной регуляции углеводного обмена может возникать не только при нарушении центральных механизмов регуляции деятельности соответствующих эндокринных желез, но и при патологии самих желез или же при нарушении периферических механизмов действия гормонов.

Гормоны , принимающие участие в регуляции углеводного обмена, разделяют на две группы : инсулин и контринсулярные гормоны .

Контринсулярными называют гормоны, которые по своим биологическим эффектам являются антагонистами инсулина. К ним относятся адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, кортикоторопин, соматотропный гормон, гормоны щитовидной железы.

Ведущим фактором в нарушении гормональной регуляции обмена углеводов является изменение соотношения между активностью инсулина и контринсулярных гормонов . Дефицит инсулина и преоблядание влияния контринсулярных гормонов сопровождается гипергликемией.

Инсулин.

В зависимости от чувствительности к инсулину все структуры организма делят на три группы :

1. Абсолютно зависимые от инсулина . К ним относятся печень, мышцы (скелетные, миокард), жировая ткань.
2. Абсолютно нечувствительные . Это головной мозг, мозговое вещество надпочечников, эритроциты, семенники.
3. Относительно чувствительные (все остальные органы и ткани).

Биологические эффекты инсулина.

1. Гипогликемическое действие . Инсулин уменьшает содержание глюкозы в крови за счет:

а) угнетения процессов, обеспечивающих выход глюкозы из печени в кровь (гликогенолиза и гликонеогенеза);

б) усиленного использования глюкозы инсулинозавивимыми тканями (мышечной, жировой);

2 Анаболическое действие . Инсулин стимулирует липогенез в жировой ткани, гликогенез в печени и биосинтез белков в мышцах.

3. Митогенное действие . В больших дозах инсулин стимулирует пролиферацию клеток in vivo и in vitro.

В зависимости от скорости возникновения эффекты инсулина разделяют на:

1. Очень быстрые (возникают на протяжении секунд) – изменение мембранного транспорта глюкозы, ионов.
2. Быстрые (продолжаются минуты) – аллостерическая активация анаболических ферментов и торможение ферментов катаболизма.
3. Медленные (продолжаются от нескольких минут до нескольких часов) – индукция синтеза анаболических ферментов и репрессия синтеза ферментов катаболизма.
4. Очень медленные (от нескольких часов до нескольких суток) – митогенное действие.

Контринсулярные гормоны.

Под действием адреналина увеличивается содержание глюкозы в крови. В основе этого эффекта лежат следующие механизмы:

1. Активация гликогенолиза в печени. Она связана с активацией аденилатциклазной системы гепатоцитов и образованием, в конечном итоге, активной формы фосфорилазы.
2. Активация гликогенолиза в мышцах с последующей активацией глюконеогенеза в печени. При этом молочная кислота, освобождающаяся из мышечной ткани в кровь, идет на образование глюкозы в гепатоцитах.
3. Угнетение поглощения глюкозы инсулинозависимыми тканями с одновременной активацией липолиза в жировой ткани.
4. Подавление секреции инсулина β-клетками и стимуляция секреции глюкагона α-клетками островков поджелудочной железы.

Обычно адреналиновая гипергликемия не длительна, однако при опухолях мозгового вещества надпочечников (феохромоцитоме) она более постоянна.

Глюкагон , выделяющийся под влиянием симпатической стимуляции β-адренорецепторов α-клеток панкреатических островков также способствует гипергликемии. В основе этого эффекта лежат следующие механизмы:

1. Активация гликогенолиза в печени.
2. Активация глюконеогенеза в гепатоцитах.

Оба механизма являются цАМФ-опосредованными.

К группе контринсулярных гормонов относятся также глюкокортикоиды . Они активируют процессы глюконеогенеза в печени, увеличивая:

а) синтез соответствующих ферментов (влияние на транскрипцию);

усиления протеолиза в мышцах.

Кроме того, Глюкокортикоиды уменьшают поглощение глюкозы инсулинозависимыми тканями.

Кортикотропин действует аналогично глюкокортикоидам, так как стимулируя выделение глюкокортикоидов, усиливает глюконеогенез и тормозит активность гексокиназы.

Повышенная продукция гормона аденогипофиза – соматотропина (гормон роста), например при акромегалии, сопровождается развитием инсулинорезистентности мышц и жировой ткани – они становятся нечувствительными к действию инсулина. Результат этого – гипергликемия.

Гормоны щитовидной железы также участвуют в регуляции углеводного обмена. Известно, что гиперфункция щитовидной железы характеризуется понижением устойчивости организма к углеводам. Тироксин стимулирует всасывание глюкозы в кишках, а также усиливает активность фосфорилазы в печени.

Гипергликемическое действие адреналина продолжается до 10 минут, глюкагона – 30-60 минут, глюкокортикоидов – от нескольких часов до нескольких суток, соматотропного гормона – недели, месяцы, годы.

При увеличении содержания инсулина развивается гипогликемия, а при уменьшении его концентрации – гипергликемия.

При увеличении содержания контринсулярных гормонов развивается гипергликемия, а при уменьшении – гипогликемия.

О состоянии регуляции углеводного обмена, о способности организма усваивать определенное количество углеводов судят по толерантности куглеводам , которую определяют с помощью глюкозной нагрузки. У здорового человека после приема 50 г глюкозы натощак в течение одного часа уровень глюкозы в крови достигает максимальных цифр, превышая исходный на 50-75% (примерно 8,0-8,8 ммоль/л). К концу второго часа после приема глюкозы уровень ее в крови нормализуется.

Толерантность к углеводам определяет то максимальное количество глюкозы, которое организм может усвоить без появления гликозурии. У человека это составляет 160-180 г глюкозы, принятой натощак. При пониженной толерантности к углеводам гликозурия развивается и от меньшего количества потребленной глюкозы. В общем, гликозурия появляется тогда, когда уровень глюкозы в крови превышает почечный порог – 8 ммоль/л (по данным некоторых авторов 10 ммоль/л). При большой концентрации глюкозы в крови ферментативные системы, ответственные за процесс реабсорбции глюкозы в почечных канальцах (гексокиназа, фосфатаза), не обеспечивают фосфорилирование всей глюкозы и часть ее выделяется с мочой.

В некоторых случаях гликозурия появляется и без гипергликемии. Это бывает связано с нарушением процесса фосфорилирования глюкозы в почках, например, при введении флоридзина (гликозида из коры фруктовых деревьев), который ингибирует фосфорилирование. При нарушении ферментативных процессов в почках, лежащих в основе реабсорбции глюкозы, развивается почечный диабет.

Гипогликемия – это уменьшение концентрации глюкозы в плазме крови до уровня, который обусловливает появление клинических симптомов, исчезающих после нормализации содержания этого вещества.

Признаки гипогликемии появляются, как правило, при уменьшении содержания глюкозы ниже 4 моль/л.

Механизмы гипогликемии:

1. Уменьшение поступления глюкозы в кровь . Это бывает при голодании, нарушении пищеварения (недостаточность амилолитических ферментов, расстройства всасывания), при наследственных и приобретенных нарушениях гликогенолиза и глюконеогенеза в печени.
2. Усиленное использование глюкозы на энергетические потребности организма (например, тяжелая физическая работа).
3. Потеря глюкозы (гликозурия) или использование ее не по назначению (злокачественные опухоли).

Клинические признаки гипогликемии связаны с двумя группами нарушений в организме:

1. Нарушение снабжения глюкозой головного мозга . В зависимости от степени гипогликемии развиваются такие симптомы, как головная боль, невозможность сосредоточиться, утомляемость, неадекватное поведение, галлюцинации, судороги, гипогликемическая кома.
2. Активация симпатоадреналовой системы . Этим обусловлены сердцебиение, усиленное потовыделение, дрожь, чувство голода.

Гипогликемическая кома является самым тяжелым следствием гипогликемии и, если вовремя не оказать помощь (введение глюкозы), приводит к смерти. Она характеризуется потерей сознания, выпадением рефлексов, нарушениями жизненно важных функций. Гипогликемическая кома развивается при снижении уровня глюкозы в плазме крови ниже 2,5 ммоль/л.

Гипергликемия – это увеличение содержания глюкозы в плазме крови свыше 6,66 ммоль/л при определении методом Хагедорна-Йенсена.

Механизмы гипергликемии:

1. Увеличение поступления глюкозы в кровь . Это бывает после приема пищи (алиментарная гипергликемия), при усилении гликогенолиза и глюконеогенеза в печени (уменьшение содержания инсулина или увеличение концентрации контринсулярных гормонов).
2. Нарушение использования глюкоз ы периферическими тканями. Так, при уменьшении содержания инсулина нарушается поступление и утилизация глюкозы в инсулинозависимых тканях (мышцах, жировой ткани, печени).

Сахарный диабет – это заболевание, возникающее в результате абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности, сопровождающееся нарушением обмена веществ, главным образом углеводного.

Сахарный диабет – это болезнь, которая в нелеченном состоянии проявляется хроническим увеличение содержания глюкозы в крови – гипергликемией (определение ВОЗ, 1987).

Сахарный диабет встречается у 1-4% населения.

Основные проявления диабета – гипергликемия, достигающая иногда 25 ммоль/л, гликозурия с содержанием глюкозы в моче до 555-666 ммоль/сут. (100-120 г/сут.), полиурия (до 10-12 л мочи в сутки), полифагия и полидипсия. Характерны также повышение уровня молочной кислоты (лактоцидемия) – свыше 0,8 ммоль/л (норма 0,033-0,78 ммоль/л); липемия – 50-100 г/л (норма 3,5-8,0 г/л), иногда кетонемия (по определению ацетона) с повышением уровня кетоновых тел до 5200 мкмоль/л (норма меньше 517 мкмоль/л).

Экспериментальные модели сахарного диабета:

1. Панкреатический сахарный диабет – удаление у собак 9/10 поджелудочной железы (Меринг и Минковский, 1889).
2. Аллоксановый сахарный диабет – однократное введение животным аллоксана – вещества, избирательно повреждающего β-клетки островков поджелудочной железы.
3. Стрептозотоциновый сахарный диабет – введение животным антибиотика – стрептозотоцина, избирательно повреждающего β-клетки островков поджелудочной железы.

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Синтез

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи. На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь , В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для "созревания" гормона. По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина . В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn 2+ .

Регуляция синтеза и секреции

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

• первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
• вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),
2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,
3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,
4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K + -каналов, что приводит к деполяризации мембраны,
5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca 2+ -каналов и притоку ионов Ca 2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca 2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ 3),
7. Появление ИФ 3 в цитозоле открывает Ca 2+ -каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca 2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca 2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn 2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

Схема внутриклеточной регуляции синтеза инсулина при участии глюкозы

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция .

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин . Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. При гипогликемии они оказывают обратный эффект, подавляя экспрессию гена инсулина.

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина , секретина , гастрина , желудочного ингибирующего полипептида .

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона , АКТГ и глюкокортикоидов , эстрогенов , прогестинов . При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию. Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α 2 -адренорецепторов. С другой стороны, стимуляция β 2 -адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus , в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

Мишени

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Наибольшая концентрация рецепторов наблюдается на мембране гепатоцитов (100-200 тыс на клетку) и адипоцитов (около 50 тыс на клетку), клетка скелетной мышцы имеет около 10 тысяч рецепторов, а эритроциты - только 40 рецепторов на клетку.

Механизм действия

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки - субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и фосфатидилинозитол-3-киназный механизмы действия .

При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности "метаболических" ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

При реализации MAP-киназного механизма (англ. mitogen-activated protein ) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Два механизма действия инсулина

Скорость эффектов действия инсулина

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Очень быстрые эффекты (секунды)

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов :

1. Активации Na + /K + -АТФазы , что вызывает выход ионов Na + и вход в клетку ионов K + , что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na + /H + -обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H + в обмен на ионы Na + . Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca 2+ -АТФазы приводит к задержке ионов Ca 2+ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты (минуты)

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

Печень

• торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
• ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
• активация гликолиза
• превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
• усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
• формирование ЛПОНП ,
• повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

Мышцы

• торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
• ГлюТ-4 ),
• стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
• активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
• превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
• усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
• стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

• стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4 ),
• активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза ),
• активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
• усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
• создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

• глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз ),
• АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот ),
• глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь ),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез ).

4. Обеспечивает процессы трансляции , повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста .

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Именно группой медленных эффектов объясняется "парадокс" наличия инсулинорезистентности адипоцитов (при сахарном диабете 2 типа) и одновременное увеличение массы жировой ткани и запасание в ней липидов под влиянием гипергликемии и инсулина.

Инактивация инсулина

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах . После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы. В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.